テンセントAIラボの共同研究がネイチャーのサブジャーナルに掲載され、タンパク質構造予測の精度を向上させる独自の手法が発表された。

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テンセントは11月17日、医薬品の発見を支援する人工知能の利用における新たな展開を発表した。

テンセントが独自に開発したタンパク質構造予測の精度を高める新手法により、共同研究チームは初めてII型5A還元酵素（SRD5A2）の立体構造を解明し、脱毛症や前立腺肥大症の治療薬分子「フィナステリド」のこの酵素に対する阻害メカニズムを明らかにした。これにより、関連疾患の病理メカニズムや薬物の最適化に関する研究が深まると期待される。

今回、テンセントAIラボは「デノボフォールディング」タンパク質構造予測法を用いてSRD5A2の結晶構造の解析に協力し、自社開発のAIツール「tFold」を通じてタンパク質構造予測の精度を効果的に向上させ、科学研究の突破口となる中核的な役割を果たした。この方法は、SRD5A2 構造への応用に加えて、タンパク質分子や病理学的メカニズムに関する関連研究にも拡張できます。

共同研究の結果は最近、世界トップクラスの学術誌「ネイチャー」の子会社である「ネイチャー・コミュニケーションズ」に掲載された。 「ヒトステロイドタイプII 5A還元酵素と抗アンドロゲン薬フィナステリドの構造研究」と題されたこの論文は、SUSTech生物学部のWei Zhiyi准教授が率いる研究チームが、ピッツバーグ大学のZhang Cheng教授、シンガポールのA*STAR研究所のFan Hao研究員、Tencent AI LabのHuang Junzhou博士と共同で完成させた。権威ある学術雑誌の掲載とレビューで高い評価を受けたことは、この成果が医薬品研究開発にとって革新的な価値を持つことを実証しました。

論文リンク: https://www.nature.com/articles/s41467-020-19249-z

tFoldツールはCAMEO（世界唯一のタンパク質構造予測・自動評価プラットフォーム）の国際評価において6ヶ月連続で週間チャンピオンを維持していることが分かりました。現在、tFoldのパブリックベータ版は、テンセントの「雲神智薬（iDrug）」プラットフォームの公式サイトを通じて一般に公開されています。

公式サイトリンク: https://drug.ai.tencent.com/console/cn/tfold

新しい「de novo folding」法が結晶学の問題を解決

人体において、性ホルモンは性器の成熟、二次性徴の発達、性機能の維持を促進します。

ジヒドロテストステロンは人体で最も強力なアンドロゲンとして知られており、人間の発達や生理活動に不可欠ですが、適切なバランスを維持することも必要です。一方、ジヒドロテストステロンは男性生殖器の発達を制御し、そのレベルが低いと男性の性的欠陥につながります。一方、高レベルは前立腺肥大や脱毛の原因となります。

性ホルモンの合成はステロイド還元酵素に依存しており、ジヒドロテストステロンはSRD5A2によって合成されます。したがって、患者が高ジヒドロテストステロン値による前立腺肥大症や脱毛の問題を抱えている場合、SRD5A2 を阻害することで患者のジヒドロテストステロン値を下げることができます。フィナステリドはSRD5A2の非常に効果的な阻害剤として、このような疾患の治療に広く使用されています。

SRD5A2 は重要な生理学的役割を果たしていますが、高解像度の構造情報が非常に不足しており、SRD5A2 がジヒドロテストステロンの合成を触媒し、フィナステリドが SRD5A2 酵素活性を阻害するメカニズムは不明です。

これは、SRD5A2 が、既知のすべてのヒトタンパク質とは大きく異なる独自の 7 膜貫通構造を持っているため、結晶データを分析するための「テンプレートベースのモデリング」法によって初期構成を取得することが困難であるためです。同時に、SRD5A2 は多重膜貫通タンパク質の一種であるため、タンパク質結晶相情報を取得するために使用される従来の「重原子誘導体化」法も実行が困難です。

この問題を解決するために、テンセントAIラボの研究チームは、より難しい「デノボフォールディング」法を使用してSRD5A2タンパク質の3次元構造を予測し、「分子置換」（MR）の初期構成に使用して結晶データを分析しました。

いわゆる「デノボフォールディング」は、「テンプレートモデリング」に関連するタンパク質構造予測方法です。 「テンプレート モデリング」は現在、タンパク質構造を予測する最も一般的な方法ですが、その使用には前提条件があります。予測されたタンパク質に類似した構造が、人類に知られているタンパク質構造データベース (PDB など) に存在する必要があり、そうでない場合は使用できません。 Tencent AI Labが使用する「de novo folding」手法は、この制限を打ち破り、テンプレートに頼らずにタンパク質の構造を予測することができます。

しかし、これまでは「de novo folding」法で予測されたタンパク質構造は、結晶データ分析の精度要件を満たすほど正確ではありませんでした。テンセントのtFoldツールの助けを借りて得られた高精度の「de novo folding」構造モデルは、分子置換法の段階を提供し、その後、2.8Åの原子レベルの精度でSRD5A2の結晶構造を分析および決定します。

この結果は、生体内でのSRD5A2活性の調節不全によって引き起こされるさまざまな疾患に対する理解を直接的に深め、SRD5A2構造に基づく医薬品開発のためのより貴重な参考情報を提供します。

Nature Communications の査読者は、この革新的な方法を高く評価し、「著者らが予測分子置換 (MR) モデルを使用して結晶構造を決定できたことは非常に興味深い。この査読者は、この技術は実に優れており、X 線結晶構造解析コミュニティ全体がこの方法から大きな恩恵を受けるだろうと考えている」と述べた。

Nature Communicationsのオリジナルレビューコメントからの抜粋

自社開発のチャンピオンレベルのtFoldツールがタンパク質構造予測の精度を突破

Tencent AI Labが開発したtFoldツールは、SRD5A2タンパク質構造の難問を解決する鍵となる。 「デノボフォールディング」法（「フリーモデリング」とも呼ばれる）の精度を向上させるために、tFold ツールは 3 つの技術革新を通じてタンパク質構造予測の精度を大幅に向上させました。

まず、研究室では、多重配列アライメント (MSA) における共進化情報をマイニングするための「マルチソース融合」技術を開発しました。

次に、ディープクロスアテンション残差ネットワーク (DCARN) の助けを借りて、いくつかの重要なタンパク質 2D 構造情報 (残基ペア距離行列など) の予測精度を大幅に向上させることができます。

最後に、新しい「テンプレートベースのフリーモデリング」(TBFM) 方式により、フリーモデリング (FM) とテンプレートモデリング (TBM) によって生成された 3D モデルの構造情報が効果的に融合され、最終的な 3D モデリングの精度が大幅に向上します。

研究の面では、tFold プラットフォームは、国際的に最も認められた権威あるテスト プラットフォームである CAMEO で革新的な価値と有効性を実証しました。 Tencent AI Labは、2020年初頭にCAMEOプラットフォームに自動タンパク質構造予測サーバーtFoldサーバーを登録し、2020年6月から毎週（図1）、毎月、四半期ごと、半年ごとのチャンピオンシップを維持しています。 tFold サーバーは、一般的なケースでは業界の権威ある方法よりも 6% 以上、困難なケースでは 12% 以上リードしています。

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応用面では、テンセントの「雲神智瑶」プラットフォーム上でtFoldサーバーのパブリックベータ版もリリースされている。ユーザーは、予測するアミノ酸配列を手動で入力するか、FASTA 形式の配列ファイルをローカルにアップロードすることができます。一定期間の計算を経ると、「de novo folding」法を用いて予測された高精度なタンパク質構造が得られます（下図参照）。

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tFold サーバーの 3D モデリング出力ページ。左側の部分は、de novo フォールディングによって得られた 3D タンパク質モデルです。右側の部分は、指定された予測残基ペア距離マトリックスの下での 3D モデルの偏差です。

テンセントの「雲神智薬」はAIを活用して医薬品の発見を支援し続けている

テンセントは、ビッグデータマイニングや機械学習などの先進的な技術的優位性を活用し、AIと医療業界の徹底的な統合を推進し、社会全体の医療レベルの向上に貢献することに尽力しています。

「雲神智薬」はテンセントが発表した初のAI駆動型創薬プラットフォームであると理解されている。最先端のアルゴリズム、最適化されたデータベース、コンピューティングリソースなど、テンセントAIラボとテンセントクラウドの優位性を統合し、ユーザーが潜在的な活性化合物を探す時間とコストを大幅に削減できるように尽力している。

テンセントの「雲神智能医療」プラットフォームの主な機能

「雲神智薬」の5つの主要モジュールは、前臨床新薬発見の全プロセスをカバーしており、各機能モジュールは現在継続的に改善・アップグレードされています。このプラットフォームでは、タンパク質構造予測に加えて、分子生成モジュールも開始されました。 AI 駆動型分子生成モデルは、低分子医薬品の設計を支援する重要なツールの 1 つです。医薬品の発見プロセスを加速するだけでなく、製薬化学者が既存の分子ライブラリを超えて、より広い化合物空間を探索するきっかけにもなります。このモジュールには ADMET プロパティ予測機能も統合されており、新しく生成された分子のプロパティをリアルタイムでスクリーニングできます。

さらに、プラットフォームの逆合成アルゴリズムも進歩しており、来年にはオンライン化される予定です。その他の低分子・高分子創薬機能モジュールも順次発売される予定です。

テンセントAIラボは、医薬品の研究開発に加え、画像スクリーニングや病理診断など、複数の医療分野の探求も続けており、研究と応用を継続的に拡大・深化させています。

AI支援医療技術に関しては、同研究所は多くのパートナーと協力し、医師の作業効率向上を支援する中国初のスマート顕微鏡を開発している。 2020年10月、スマート顕微鏡は免疫組織化学サンプル（IHC）の分析に基づいて、子宮頸部液状細胞（TCT）標本などの臨床サンプルの顕微鏡画像の観察、スクリーニング、マーキングの機能を追加し、国家薬品監督管理局の承認証明書を取得しました。

テンセントAIラボは病理研究の分野でも、MICCAI 2020 CPM-RadPath Challengeで1位を獲得したアルゴリズムなど、世界をリードする最先端のアルゴリズムを開発してきました。このアルゴリズムは、神経膠腫（最も一般的な脳腫瘍）のさまざまなサブタイプを正確に区別して分類することができ、手動診断の効率の低さや主観的要因の影響が大きいという問題を補うことが期待されています。

さらに、テンセントAIラボは今年初めに南方病院と協力し、「病理画像に基づく大腸がんのマイクロサテライト不安定性予測モデルの開発と解釈」と題する論文を発表しました。このアルゴリズムモデルは、病理学者が大腸がんのマイクロサテライト不安定性サブタイプのスクリーニングを行うのを支援し、マイクロサテライト不安定性スクリーニングの要件を減らし、より多くの地元の病院がそのようなスクリーニングを実施できるようにするのに役立ちます。