60年ぶり！ AI が新しい抗生物質の最初のバッチを発見し、MIT の主要な研究が Nature に掲載されました。人類はスーパーバグとの戦いに希望を持っている

60年間、人類は抗生物質の研究において大きな進歩を遂げていません。

しかし、このギャップはAIによって打ち破られました！

最近、MIT の科学者たちは AI を活用して、薬剤耐性黄色ブドウ球菌 (MRSA) と戦うためのまったく新しいクラスの抗生物質を発見しました。

この論文は21人の研究者が共同執筆し、Nature誌に掲載された。

論文アドレス: https://www.nature.com/articles/s41586-023-06887-8

薬剤耐性黄色ブドウ球菌としても知られるMRSA菌は、長年にわたり人類を悩ませてきました。感染者は軽度の皮膚感染症、あるいは肺や血液の重度の感染症にかかり、命にかかわることもあります。

欧州疾病予防管理センター（ECDC）によると、EUでは毎年約15万件のMRSA感染症が発生し、抗菌薬耐性感染症で毎年約3万5000人が死亡している。

MRSA と戦うための新しい抗生物質の発見は、説明可能なグラフ ニューラル ネットワークを使用して行われました。

研究者らは数百万の化合物をスクリーニングし、マウスでテストした283の有望な化合物を特定し、そのうちのいくつかはMRSAに対する有効性を示した。

LeCun や Tegmark などの AI の巨人たちは、この重要な AI の発見を推進してきました。

ディープラーニングモデルを通じて、AIは医療分野におけるゲームのルールを再び変えました。

これは、a16z bio+health の創設者の「AI は人間を殺すためではなく、人間を癒すために存在する」という主張をさらに裏付けるものだと言う人もいます。

AIが新たな抗生物質を発見、候補は280種以上

この発明は、人類の抗生物質耐性との戦いにおける転換点となる。

MITの医療工学・科学教授であるジェームズ・コリンズ氏は、この研究を通じて、どの分子が優れた抗生物質になるかを予測するためにAIモデルがどのように学習するかがわかると述べた。

「化学構造の観点から見ると、私たちの研究は、これまで得られなかった、時間とリソースの面で効率的でありながら深い洞察を提供する枠組みを提供します。」

全く新しい化合物の活性と毒性を予測するために、研究チームはディープラーニングモデルを使用しました。

このモデルは人工ニューラル ネットワークを使用して、明示的なプログラミングなしでデータを自動的に学習し、表現します。

このタイプのグラフ ニューラル ネットワークは、潜在的な薬剤候補の特定を加速し、その特性を予測し、薬剤開発プロセスを最適化するために、薬剤発見の分野でますます使用されるようになっています。

抗生物質の活性とヒトの細胞毒性を予測するための深層学習モデルのアンサンブル

メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）を研究するために、MITの研究チームは拡張されたデータセットを使用して、大幅に拡張されたディープラーニングモデルをトレーニングしました。

トレーニング データを作成するために、チームは MRSA に対する抗生物質活性について約 39,000 の化合物を評価しました。

次に、得られたデータと化合物の化学構造の詳細をモデルに入力しました。

論文の主著者の一人で、MIT工学部とハーバード大学の博士研究員であるフェリックス・ウォン氏は、このプロセスはブラックボックスを開けるようなものだと語った。

「これらのモデルは、神経接続をシミュレートする非常に大規模なデジタル計算で構成されており、その内部で何が起こっているのかは誰にもわかりません。」

化学空間のフィルタリングと可視化

潜在的な薬剤の選択を絞り込むために、研究者らはさらに3つのディープラーニングモデルを導入した。彼らは、3種類の異なるヒト細胞に対する化合物の毒性を評価するためにモデルを訓練した。

研究者らは、これらの毒性予測と以前に判明した抗菌作用を組み合わせることで、人体への害を最小限に抑えながら微生物に対して効果のある化合物を正確に特定した。

このモデルを使用して、約 1,200 万の市販化合物をスクリーニングしました。最終的に、モデルは、分子内の特定の化学構造に基づいて分類され、MRSA に対する活性を予測する 5 つの異なるクラスの化合物を特定しました。

研究者らはその後、これらの化合物約280種を入手し、実験室環境でMRSAに対してテストした。このアプローチを使用して、研究者らは同じクラスの化合物から最も有望な抗生物質候補を 2 つ発見しました。

案の定、MRSA 皮膚感染と MRSA 全身感染の 2 つのマウス モデルを使った実験では、各化合物によって MRSA の量が 10 倍以上減少しました。

グラフニューラルネットワークは抗生物質の構造を予測できる

研究者らは、ニューラル ネットワーク モデルを使用して抗生物質の活性に関連する化学構造を学習し、それによって関連する抗生物質の構造を予測できると推論しました。

研究者らは、解釈可能な部分構造ベースのアプローチを通じて化学空間の探査を導くために、Chemprop と呼ばれるグラフ ニューラル ネットワーク プラットフォームを開発しました。

説明可能なAI

研究者が使用するグラフニューラルネットワークは、各分子の原子と結合からの情報を取り込み、現実世界の部分構造に基づいて予測を行います。

この基本原則を特定することで、モデルの解釈可能性が保証されます。つまり、サブ構造の規則性に適合する化合物は、より高いスコアを受け取ります。

このアプローチを使用することで、モデルは大規模な化学ライブラリから潜在的な抗生物質を特定することができました。ハリシンとアバウシンは、薬物再利用ハブ（約 6,000 個の分子で構成）から発見され、その他の抗菌化合物は ZINC15 ライブラリ（約 1 億 700 万個の分子）から発見されました。

私たちは、抗生物質の活性とヒトの細胞毒性を測定する大規模なデータセットでトレーニングすることで、抗生物質発見のためのグラフ ニューラル ネットワーク モデルを大幅に拡張し、グラフ検索アルゴリズムを使用してモデルの予測を化学サブ構造レベルで説明できるという仮説を立てました (下の図を参照)。

抗生物質のクラスは共通のサブ構造に基づいて定義されることが多いため、サブ構造の識別により、モデル予測をより適切に説明し、化学空間を効率的に探索し、新しい構造クラスの発見を促進することができます。

研究者たちは、このトレーニングされた Chemprop モデルに基づいて、グラフ検索アルゴリズムを使用し、単一分子のコンテキスト内で事前に指定されたしきい値を持つ原子の数を決定することができました。

モンテカルロツリー検索を使用して、少なくとも 8 個の原子を含み、0.1 を超える高い抗生物質予測スコアを示す抗生物質を特定しました。

上の図 a に示すように、モンテカルロ ツリー検索では、初期のサブ構造を選択し、サブ構造を繰り返し剪定し、Chemprop への入力として渡されたときに高い予測スコアを持つサブグラフを選択的に削除します。

化学空間のフィルタリングと可視化

研究者らは、すべてのトレーニング データセットを使用して 20 個の Chemprop モデルのアンサンブルを再トレーニングし、抗生物質の活性、HepG2 細胞毒性、HSkMC 細胞毒性、および IMR-90 細胞毒性を予測する 4 つのアンサンブルを作成しました。

これらのアンサンブルは、Mcule データベースの 11,277,225 の化合物と Broad Institute データベースの 799,140 の化合物を含む 12,076,365 の化合物の抗生物質活性と細胞毒性プロファイルを予測するために使用されました (下の図を参照)。

対象となる化合物は、予測される抗生物質活性と細胞毒性に基づいてフィルタリングされ、最初は Mcule ライブラリから抗生物質予測スコアが 0.4 を超える 3004 の化合物と、Broad Institute ライブラリから抗生物質予測スコアが 0.2 を超える 7306 の化合物のみが保持されました。

上の図は、抗生物質予測スコアの高い化合物と低い化合物 (t-SNE プロット) を示しており、さまざまな化合物の化学的類似性または相違性を示しています。

実験結果

次に、モデルによって発見された化合物に抗生物質効果があるかどうかを確認します。

ここでは、化合物 1 を局所的および全身的に投与した場合のマウスの MRSA 治療の有効性を調査しました。

アミノグリコシドおよびテトラサイクリン耐性 MRSA 臨床分離株を用いた表皮感染の好中球減少症マウスモデルで局所投与をテストしました。

化合物 1 による治療では、溶媒と比較して平均細菌負荷が約 1.2 ログ減少し (下の図を参照)、コンプレスタチンおよびコルボマイシンと同様の有効性を示しました。

次に、研究者らは、オキサゾリジノン耐性MRSA臨床分離株を用いて、マウスの好中球減少性大腿部感染モデルにおける化合物1の全身投与をさらに試験した。

溶媒処理と比較して、化合物 1 を 80 mg/kg で処理すると、平均細菌負荷が約 1.2 log 大幅に減少しました (下の図を参照)。

大腿部感染モデルにおける化合物 1 の有効性は、化合物 1 と 2、および他の構造的に類似した化合物が、新しい抗生物質候補として開発できることを示唆しています。

AIは人間よりも速くデータセットをマイニングする

サイエンティフィック・アメリカン誌は、この研究チームへのインタビューで、医療分野におけるAIの役割に関する研究者の見解をさらに詳しく説明した。

Q: 新しい抗生物質化合物のスクリーニングと特定において、AI は人間に比べてどのような利点がありますか?

AI や機械は一般的に、体系的かつ非常に迅速に結び目を解明することができます。またはあらゆる種類のデータセット。

伝統的に、科学者が新しい抗生物質を発見するには約 12 年かかります。その後、臨床薬候補が発見されるまでにはさらに 3 ～ 6 年かかります。

最後に、フェーズ I、フェーズ II、フェーズ III の臨床試験に移行させる必要もあります。

現在では、機械によってこのプロセスを加速することができます。

私の同僚と私の研究を例にとると、3～6年待つのではなく、数時間で数千、あるいは数十万もの臨床前薬剤候補を発見できるようになりました。

一般的に、これを実現するのに役立つのは人工知能です。

Q: この新しいクラスの抗生物質を臨床医薬品に応用するために必要な次のステップは何ですか?

ここはまだ空白の領域です。体系的な毒性研究と IND 研究が必要です。

FDA は、この魅力的な薬が第 1 相臨床試験に移行できるかどうかを評価するために、これらの研究を実施するよう依頼します。これはあらゆる臨床試験の第一段階です。

同時に、これは微生物学と抗生物質に関する AI の非常に刺激的な進歩だと考えており、いつの日か人命を救うことができる抗生物質を開発することを夢見ています。

Q: この新しい研究で特定された化合物は、マウスのMRSAなどの微生物を殺すのに効果があるというのは本当ですか?

はい、2つのマウスモデルでそれを示しました。興味深いことに、この研究では、これらの化合物が実際にマウスモデルで感染を減らすことができたことが示されました。

AI を活用したもう 1 つの例として、私たちは最近、研究室で絶滅した生物のゲノムとプロテオームをマイニングし、多くの臨床抗生物質候補を特定することができました。

Q: AI モデルを「説明可能」にすることが重要なのはなぜですか?

AI をエンジニアリング分野として考えるなら、これは重要だと思います。

エンジニアリングでは、構造を構成するさまざまな部分をいつでも分解でき、それぞれの部分が何をするのかがわかります。しかし、AIやディープラーニングの場合はブラックボックスなので、途中で何が起きているのかはわかりません。

したがって、各ステップで実際に何が起こっているかを理解するために「ブラック ボックス」を掘り下げ始めることは、AI をエンジニアリング分野に変革する上で重要なステップです。

正しい方向への第一歩は、説明可能な AI を使用して、マシンが実際に何を実行しているかを理解して、ブラック ボックスにならないようにすることです。