AlphaFold2 は大きな貢献をしました!清華大学チームがディープラーニングでCOVID-19抗体を強化し、AIの画期的な成果を生み出す

2020年末、DeepMindが開発した第2世代ディープラーニングニューラルネットワークであるAlphaFold 2の発売は、構造生物学界に衝撃を与えました。

AlphaFold は、何十年も科学者を悩ませてきたタンパク質の折り畳みの問題を解決します。

最近の研究では、AlphaFold が開拓した手法がより広範な生物学コミュニティに広まりつつあることが示唆されています。

米国科学アカデミー紀要に掲載された論文 広範囲に中和する SARS-CoV-2 変異体に対するヒト抗体のディープラーニングによる最適化。

論文の中で、科学者らは、既知のCOVID-19抗体を改変して、この病気の複数の変異体に対する有効性を向上させる方法について述べている。

アドレス: https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2122954119

「デルタを含むSARS-CoV-2変異体に対する抗体の幅と効力を10～600倍に高めることができた」と科学者らは記した。彼らは、このアプローチがオミクロンの変種に対しても有効であるという希望さえ見出した。

ディープラーニングがCOVID-19抗体を強化

この研究は、清華大学、イリノイ大学アーバナ・シャンペーン校、マサチューセッツ工科大学の研究者らによって実施され、2つの重要な理由からディープラーニングが使用されました。

1 つは、抗体を改変するための潜在的な解決策のセットである、いわゆる探索空間を拡大することです。ランダム突然変異誘発などの既存の方法は、価値があるものの、手間がかかり、時間がかかります。

ディープラーニングを使用すると、作業を自動化してスピードアップできます。

第二に、ランダム突然変異誘発のようなアプローチは、抗体の利点をもたらす一方で、抗体の良い部分を奪ってしまう可能性があり、結果が最適ではない可能性があります。

著者らは、ディープラーニング手法を使用することで、すでに得られた成果を維持しながら有効性を拡大したいと考えている。

結合親和性を予測するために重要な残基ペアを見つけるためのグラフ埋め込み注意手順

彼らのアプローチは、AlphaFold2の基本技術であるグラフネットワークとアテンションメカニズムと呼ばれる変数処理方法を使用しています。

グラフ ネットワークは、ソーシャル ネットワーク内の人々など、それらの間の関係に基づいて評価できるものの集合です。

AlphaFold 2 は、タンパク質に関する情報を使用して、さまざまなアミノ酸間の距離のグラフを作成します。これらのグラフは、アテンション メカニズムを通じて操作され、各アミノ酸と他のすべてのアミノ酸との関係が計算されます。

シャン氏とその同僚は同じアプローチを採用し、それをウイルス、抗原、抗体のアミノ酸に適用しました。

彼らは、いわゆる野生型と、両者の変異型を比較し、野生型と変異型の間のアミノ酸ペアの関数として、抗体の抗原への結合がどのように変化するかを調べました。

これを実現するためにディープニューラルネットワークをトレーニングするために、彼らは目標を設定しました。機械学習の分野では、これは目的関数と呼ばれ、ニューラル ネットワークが再現することになっている目標です。

この場合、目的関数は自由エネルギーの変化、つまり野生型から変異型へのタンパク質のエネルギーであり、ギリシャ文字のデルタデルタ、G、ΔΔG で表されます。

ターゲットの自由エネルギーが与えられると、ニューラル ネットワークは、どのアミノ酸ペアリング変更のセットがターゲットの自由エネルギー変更に最も一致するかを確実に予測できます。

シャン氏と彼の同僚は、変異体がタンパク質複合体に与える影響を評価するために、まず変異体の周囲の側鎖を再パッケージ化することでタンパク質複合体の構造を予測し、次に野生型と変異体の複合体をデコードし、ネットワークを使用して野生型と変異体の複合体の埋め込みを取得したと述べた。

その後、追加のニューラル ネットワーク レイヤーと 2 つの埋め込みの比較を使用して、突然変異の影響 (ΔΔG として測定) を予測します。

Shan氏と彼のチームはAlphaFold2について言及し、AlphaFold2で使用されている手法を使用しましたが、DeepMindのコードは使用しませんでした。

「私たちはこのΔΔG予測器をゼロから構築しました」と研究の共著者であるMITのボニー・バーガー氏は語った。

ΔΔG 予測子と AlphaFold2 はどちらもオープンソースなので、誰でも自分で体験し、両者の比較を見ることができます。 ΔΔG 予測子のコードは GitHub にあり、AlphaFold2 のコードは独自の Web サイトにあります。

重要な抗体と抗原を予測するようにニューラルネットワークを訓練した後、著者らは、新型コロナウイルスのアルファ、ベータ、ガンマの各バージョンから抗体が成功したという証拠を発見し、そこから逆算して作業を開始した。

彼らはこれらのデータを使い、抗体のどの変異がその効力を延長させるかを予測した。

著者らは、我々のアプローチは抗体 CDR の変異のコンピューターシミュレーションライブラリを生成し、幾何学的に中立なネットワークをトレーニングすることでランク付けされると述べています。これにより、抗体の Delta RBD への結合が改善されるだけでなく、抗体の他の対象バリアントの RBD への結合も維持されます。

CDR は、正式名称を相補性決定領域といい、抗体が抗原に結合する部分です。 RBD の正式名称は受容体結合ドメインであり、ウイルスの重要な標的です。

研究者らは二重、三重、さらには四重変異体の抗体を得た。彼らは実験室で合成したウイルスを使ってこれらの抗体をテストした。彼らは、変異が合成されるにつれて、抗原濃度を低下させる効果がますます強くなることを発見した。

彼らは、変異した抗体がウイルスにうまく結合できるようにする物質が存在すると結論付けた。

「3つまたは4つの変異を持つ抗体HX001-020、HX001-033、HX001-034も、2つの変異を持つHX001-034よりも強力でした」と研究者らは記している。「親和性の増加により、SARSまたはCOVID-19の野生型または変異ウイルスに遭遇したときに、これらの抗体の中和活性が高まる可能性があります。」

興味深い発見の一つは、変異した抗体が効率を高める目的でウイルスの変異を回避できるということだ。構造解析により、元の抗体の一部が抗原の特定の部分に接触し、両者が反発し合うことがわかった。

これは、抗体粒子 R103 と抗原粒子 R436 の両方が非常に長い側鎖を持ち、陽電子を運んでいるためです。2 つの粒子間の親和性により、抗体と抗原の結合を弱める強い推力が発生します。

科学者が通常の抗体粒子を交換した後、R346とDelta RBDの直接的な効果を観察できなくなりました。この要因により、デルタ変異体に対する中和効果が大幅に向上する理由が説明できるかもしれません。

著者らが研究した抗体は、偶然にも昨年シャン氏とその同僚らによって導入されたものだった。この事実により、研究全体がさらに興味深いものになります。

P36-5D2と呼ばれるこの抗体は、新型コロナウイルスから回復した患者の血清から抽出された。シャン氏と彼のチームは動物モデルで研究を行い、この抗体が広範囲に適用可能で、効果的かつ保護的であることを発見しました。

したがって、この新たな研究は人工知能の分野における画期的な出来事となる。つまり、コンピュータの助けを借りて、従来の生物学的製品を改善し、それによって感染症を治療するための従来のバイオセーフティ研究所の方法を拡張することができます。

AlphaFold は人類を変えるのに十分でしょうか?

2021年末、タンパク質構造を予測する人工知能アプリケーション「AlphaFold」が、サイエンス誌によって2021年のトップ10の科学的ブレークスルーの1つにランクされました。

人工知能は新たな科学研究パラダイムを生み出しており、科学のための AI は多くの科学者の間でコンセンサスとなっています。

長い間、タンパク質は生命科学者の研究の焦点となってきました。

タンパク質は生命活動の主な担い手であるため、タンパク質がなければ生命は存在しないと言っても過言ではありません。

その中でも、タンパク質の構造は多くの生命科学研究者にとって注目の研究テーマです。結局のところ、その主な機能はその構造によって決まるからです。

2020年、AlphaFold2の出現は生物界に津波レベルの地震をもたらしました。

その後、DeepMindはタンパク質構造の98.5%を予測できるAlphaFold2をオープンソース化し、再び学界に波紋を巻き起こした。

それだけでなく、研究者たちはそれをデータセットにして無料で公開しました。

タンパク質に関する体系的かつ徹底的な研究により、人類は生物の構成と機能変化をより深いレベルで解釈できるようになり、それによって生命の運営と発展のメカニズムが完全に解明され、生物学、医薬品開発、合成生物学の発展が促進されます。

一方、人工知能の手法をタンパク質予測に適用することで、研究者はそこから多くのことを学び、ニューラルネットワークやディープラーニングなどの技術の巨人の肩に立ち、生物界の発展と研究を促進することができます。

「AI+生物学」チームが力を合わせる

清華大学の「AI+生物学」チームは、新型コロナウイルスに対する中和抗体の研究のために現在構築された最高のチームであると言える。

清華大学のキャンパス内の科学研究リソースの利点を最大限に活用し、清華大学医学部と清華大学知能産業研究所（AIR）を統合して強力な同盟を形成し、「AI + 生物学」に重点を置きます。

清華大学医学部の張林奇教授は、この研究のリーダーの一人です。

張林奇教授はこれまで、新型コロナウイルスの免疫防御機構の解明に尽力し、医薬品やワクチンの研究開発を先導してきた。

清華大学医学部の公式サイトによると、張林奇教授は1992年に英国エディンバラ大学で分子ウイルス学の博士号を取得。その後、米国ニューヨーク大学とロックフェラー大学で助教授、准教授を務め、2007年に清華大学でフルタイムで教鞭を執った。現在は清華大学医学部の終身教授、北京協和医学院の非常勤教授、博士課程の指導教員、清華大学総合エイズ研究センターのセンター長を務めている。

張林奇教授は、2016年に選出されたアフリカ科学アカデミー初の中国人アカデミー会員です。

2014年、アフリカで大規模なエボラウイルス感染症が発生しました。国内外の感染症研究の専門家である張林奇教授は、研究者としての初心と使命感を持ってウイルス研究に打ち込みました。

しかし、新型コロナウイルスの感染拡大は私たちの想像をはるかに超えて猛威を振るっています！

このようなジレンマに直面しても、研究者たちはひるむことなく、大胆にコンピュータサイエンスの最先端の成果と研究手法を伝統的な生物学研究に適用しようと試みました。

清華大学知能産業研究所の上級客員教授である彭建氏も、この研究の第一人者の一人です。

彭建博士の主な研究分野は情報科学です。博士は生化学の分野における学問の交差点を見出し、タンパク質構造予測技術の批判的評価 (CASP) やトランスレーショナル メディシンと薬理ゲノミクスにおける DREAM チャレンジなど、バイオインフォマティクス、ケモインフォマティクス、機械学習の分野で目覚ましい成果を上げました。

清華AIRは人工知能による生命科学の強化をリードしており、これが彭建博士が清華大学知能産業研究所に加わった重要な理由である。

ペン・ジアンは、2013年にシカゴ大学豊田工業大学でコンピュータサイエンスの博士号を取得し、その後MITコンピュータサイエンスおよび人工知能研究所で博士研究員として研究を行いました。その後、イリノイ大学アーバナ・シャンペーン校のコンピュータサイエンス学部で准教授を務めました。

彭建氏は「学際的な才能の育成は特に重要です！」と語った。ほら、入社してから1年も経たないうちに、すでに成果が出ているんです。​