人間の脳神経の「100万分の1」の3D接続マップを描きます！膨大な量のデータは14億個の1Tハードドライブを埋め尽くす

少し前に、Google とハーバード大学が共同で、人間の脳の神経の 3D 接続マップを公開しました。これは人間の脳の情報の 100 万分の 1 をカバーしていますが、そのデータは 1T ハード ドライブ 1,400 台分に相当します。研究チームは、今回の発見はほんの始まりに過ぎないと述べている。

昨年の夏、ハーバード大学とグーグルの研究者らが共同で、人間の脳の一部の配線図を初めて公開した。ピンの頭ほどの大きさの組織片を保存し、重金属で染色し、5,000枚のスライスに切り分け、電子顕微鏡で画像化しました。

保存された組織は人間の脳全体のわずか100万分の1を占めるに過ぎません。しかし、それを記述・記録したデータは、神経細胞や血管などの鮮やかな色の顕微鏡画像を含めて 1.4PB に上りました。

「まるで新しい大陸を発見したようだ」とハーバード大学の上級著者ジェフ・リヒトマン氏は言う。

これまでに、彼のチームは、軸索が丸まって互いに螺旋状に絡み合うニューロンや、1本ではなく2本の軸索を持つニューロンなど、他の動物では見られなかった新しいタイプの細胞を含む、人間の組織における不可解な特徴を数多く発見している。

しかし、リヒトマン氏は、この発見はほんの表面をなぞったに過ぎないと語る。脳組織の完全な探索サンプルを地図に描くのは、北米のすべての道路を運転するのと同じくらい難しいだろう。

リヒトマン氏は、同様の神経接続マップ（生体脳内のすべての神経接続を完全または部分的に網羅した包括的なマップ）の作成と研究に取り組んできました。この図は、脳の持ち主がどのように考え、感じ、動き、記憶し、知覚するかなどを理解する鍵となります。

しかし、このタイプの脳の接続マップは技術的に実現不可能であるため、すぐには利用できないだろう。

リヒトマン氏によると、問題の一つは、データ量が非常に膨大で、おそらくゼタバイトに達しており、これは現在世界で保存されているコンテンツの大部分に相当するという。

実際、脳の包括的な接続マップが構築されている唯一の種は、線虫である Caenorhabditis elegans です。

科学者が線虫、ハエ、マウス、ヒトから蓄積した膨大な量のコネクトームデータは、すでに神経科学に大きな影響を与えています。最近、脳の神経接続をマッピングする技術が急速に発展しており、リヒトマン氏らが長年追求してきた大規模な接続マップがついに現実のものとなった。

上記の画像は、ハーバード大学と Google の研究者が人間の大脳皮質のわずか 1 立方ミリメートルからまとめたコネクトームです。サイズは 1.4PB で、これまでに作成されたコネクトームの中で最も詳細かつ複雑なものです。

異なる生物は多くの点で大きく異なることが多く、科学者は結論を出す前にその分類を確認する必要があります。大規模なコネクトミクスは、迅速でシンプルなゲノム配列解析がゲノミクスにもたらした後押しに匹敵する、前例のない後押しを神経科学にもたらす可能性があります。

最近、線虫に関する研究でもこれが実証されました。

実験により、科学者はコネクトームの知識に基づいて動物の行動を予測できる場合があることがわかっています。しかし、これらの成功は、大規模なコネクトミクスが生物のより複雑な脳に取り組むまでにはまだどれほどの進歩が必要なのかを明らかにしている。

接続性から動物の行動を予測する

実際、約 35 年前、科学者たちは C. elegans の脳の完全な配線図を初めて完成させました。

線虫の脳にはニューロンが 302 個しかないにもかかわらず、この取り組みは当時としては偉業でした。科学者たちは、電子顕微鏡画像のプリントアウトに神経細胞のつながりを手描きするという、約15年にわたる苦心の末にこの研究を完成させた。

現在、科学者は AI を活用した画像化技術を使用して、約 1 か月で C. elegans 線虫の脳内の神経接続のマップを完成させることができます。

神経科学者は、1 回の実験で複数の線虫の脳の接続をマッピングし、異なる特性を持つ個体や異なるライフステージにある個体を比較し、マップ上に特徴画像を重ね合わせて、複雑な行動中に神経ネットワークがどのように発火するかを理解することができます。

このアプローチは目覚ましい進歩を遂げました。 9月にCell誌に発表された論文の中で、科学者たちは線虫のコネクトームを用いて、自然界で最も複雑な行動の一つであるセックスを説明した。

研究者らはビデオと画像技術を使って、交尾中の線虫の脳細胞の活動を記録し追跡した。ビデオには、線虫が蛇のような模様で互いの周りを這い回り、神経活動を示す蛍光タンパク質から発せられる白色光が線虫の細い体に沿って断続的に点滅する様子が映し出されていた。

線虫の神経系の 3D モデル。わずか 302 個のニューロンを持つ線虫 C. elegans は、完全かつ詳細なコネクトームをコンパイルできる最初の (そして今のところ唯一の) 動物です。

科学者たちは、複雑な交尾行動を、配偶者探し、交尾、休息などのサブカテゴリーに分類しています。その後、神経活動は線虫のコネクトーム上にマッピングされ、交尾中に環境情報を処理する脳のメカニズムが特定されました。

研究の主執筆者である神経科学者のウラジスラフ・スソイ氏によると、研究で使用された8種の線虫の脳活動のマップは、非常に高い一貫性を示したため、9番目の種の行動を予測するのに使用できる可能性があるという。

そのため、科学者たちはこの予測を実験的に検証することにしました。新しいタイプの線虫を例にとると、研究者たちはこの線虫の「回転」に関係する 5 つのニューロンのうち 1 つを正確に除去しました。その結果、線虫は実際に回転する能力を失いました。

「つながりがこれほど明確だったのは本当に驚きでした」とスーソイ氏は語った。

ゼブラフィッシュの脳を研究しているハーバード大学の神経科学者、フロリアン・エンガート氏は、コネクトームを使って複雑な行動を研究しているこの論文を、この分野における「画期的な出来事」と呼んだ。コネクトームは重要なリソースとして浮上しつつあると彼は言う。

「これは、神経回路がどのように機能するかを研究するためのツールやデータベースとして使用できます」と、エンゲルト研究室の神経科学者で博士研究員のグレゴール・シュークネヒト氏は語った。

しかし、コネクトミクス研究は、動物の行動の基礎を説明するだけでなく、それらの行動が脳とどのように関連しているかについての微妙な詳細も明らかにすることができます。

リヒトマン氏は、脳は無数の方法で物事を行うことができると語る。私の推測では、ほとんどの場合、脳の神経系は単純になるように設計されていないため、最も単純な経路を取ることはめったにありません。

例えば、線虫 C. elegans では、幼虫と成虫のニューロン間の接続パターンが明確に異なることが以前から知られています。発達を通じて脳がどのように変化するかを理解するため。

最近のネイチャー誌の論文で、リヒトマン、サミュエル、メイ・ジェンらは、遺伝的に同一の線虫8種の幼虫と成虫のニューロンの接続方法の違いを比較した。

ダニエル・ウィトヴリート氏によると、この研究で最も興味深い発見は、線虫は遺伝的に同一であるにもかかわらず、脳内の神経細胞間の接続が最大40パーセント異なっているということだ。

この発見は、多数の脳配線図を比較することの重要性を示しています。 「『線虫のコネクトームをマッピングした』とだけ言うことはできない。なぜなら、コネクトームはそれぞれ少しずつ異なっているからだ」とウィトヴリート氏は言う。

リヒトマン氏は、この調査結果は、可変接続と一貫性のある接続という2種類の接続があることを示唆していると述べた。動物が生存に必要な神経活動をサポートするために、より一貫した接続を形成する必要があることが判明した場合、一部の接続が変化する程度がコネクトームの重要な特徴の兆候になる可能性があると彼は考えています。

「複数のコネクトームを比較できれば、単なるランダムではない重要な特徴の違いがわかるかもしれません」とリヒトマン氏は言う。

将来的には、コネクトミクスによって、健康な動物と不健康な動物、若い動物と年老いた動物などを比較しながら、複数の個体の脳を日常的に分析できるようになるだろうと彼は言う。 「脳の神経接続をマッピングすることが一般的になれば、これは現実になる可能性が高いと思います。」

神経科学における「n/1」問題

しかし、大規模なコネクトミクスの問題に対処するのは、言うほど簡単ではありません。

現在、神経マッピング技術にはある程度の進歩が見られますが、この分野全体には、リヒトマン氏が「n of 1」問題と呼ぶ問題が依然として残っています。

そうは言っても、人間の脳の配線をマッピングすることさえ、特にその種がミミズよりもはるかに複雑な場合には、簡単な作業ではありません。

ハーバード大学の教授であるアラビンサン・DT・サミュエル氏も同意しています。「コネクトミクスはほとんどの場合、エベレスト登山のようなものだと思います。一度やってしまえば、やり遂げたと思うのです。」

これは、特に複雑な生物の場合、コネクトミクス研究が直面する大きな障害です。

例えば、リヒトマン氏とその同僚が人間の脳の一部をマッピングしていたとき、彼らは非常に奇妙なことに気づいた。しかし、これが政策的な現象なのか、この人の固有の経歴や遺伝子によって生じた特別なケースなのかは知る由もありません。

もちろん、100 人の人間の脳に相当するものをマッピングできれば、これらの疑問にいくらかの光が当てられるかもしれません。残念ながら、各脳には 1.4PB の情報があるため、これは不可能です。

しかし、大規模な研究はまだ不可能であるにもかかわらず、コネクトミクスは多くの重要な進歩を遂げています。

ショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）の研究は、幼虫（約 10,000 個のニューロンを持つ）と成虫（約 135,000 個のニューロンを持つ）の両方で特に急速に進んでいます。

2019年、Googleはハワード・ヒューズ医学研究所およびケンブリッジ大学と協力し、Flood-Filling NetworkアルゴリズムとTPUチップを使用してショウジョウバエの脳を40ナノメートルの極薄スライスに何千枚も切り分け、透過型電子顕微鏡を使用して各スライスの画像を生成し、40兆ピクセルを超えるショウジョウバエの脳画像を作成しました。その後、2D画像を整列させてショウジョウバエの脳全体の3D画像を作成しました。

ショウジョウバエの脳神経細胞の 3D モデルが初めて再構築されましたが、ショウジョウバエの脳神経細胞の「接続性」に関する情報は明らかにされませんでした。

ショウジョウバエの脳の40兆ピクセル再構成

2020年、Googleとハワード・ヒューズ医学研究所のFlyEMチームは、ショウジョウバエの脳の容積の約3分の1を占める25,000個のニューロンを描写した「ヘミブレイン」コネクトームを公開した。

これは当時としては最大かつ最も詳細なショウジョウバエの脳地図であり、ショウジョウバエの脳内の神経細胞のつながりの非常に詳細なマッピングが含まれていました。

ショウジョウバエの脳におけるシナプス接続の「半脳」コネクトームのマッピング

今年10月、神経科学者たちはこの知識を基に、ショウジョウバエの移動を助けると思われる数十種類の新しいニューロンタイプと回路を発見した。

この研究は、ハエが感覚情報を取り込み、それを行動に移す仕組みを明らかにする大きな画期的な成果として歓迎された。

異なる種のゲノムを比較できることにも大きな価値があります。

7月、アレン脳研究所、プリンストン大学、ベイラー医科大学の神経科学者らは、マウスの視覚新皮質にある20万個の脳細胞の微細構造と接続を収録したデータセットを公開した。

このプロジェクトは完了までに 5 年かかり、これまでで最大のマウス データセットとなります。

これは脳全体にとってはほんの始まりに過ぎませんが、それだけでも研究者が初めてマウスと人間という2種類の哺乳類の部分的なコネクトームを比較できることを意味します。

コネクトミクスで説明できないことは何ですか?

コネクトミクスの成功は研究者にとってほろ苦いものかもしれない。

長年にわたり、コネクトミクスに対する最も一般的な批判は、脳の働きを説明するには不十分であるというものでした。

数十年前にC.エレガンスの脳の地図が作成されたにもかかわらず、科学者たちはその神経機能について有意義な結論を導き出すのに苦労してきた。

リヒトマン氏にとって、より複雑な脳のほぼ無限の相互接続を解析することは、人間と人工知能の限界を試す大きな課題です。

コネクトミクスのもう 1 つの限界は、接続の強さについて何も教えてくれないことです。つまり、脳内の接続が強いか弱いかはわかりません。

コネクトミクスは、接続が存在することを研究者に伝えるだけです。

「2つのニューロンの間に20の接続があるが、それらはすべて非常に弱い場合、脳内で情報がどのように流れるかを理解したいのであれば、まずそれを知る必要がある」とエンガート氏は述べた。

研究者たちは、ショウジョウバエのコネクトームデータに機能活動をマッピングすることで、これらの神経回路が昆虫のナビゲーション能力の重要な側面を制御していることを発見した。

神経科学者は、ニューロンが他のニューロンと接続する場合、その接続は接触するニューロンに対して何らかの作用を及ぼしているに違いないとしばしば想定します。

しかし、ニューロンは冗長な経路に満ちた広大なネットワーク内で他のニューロンと何千もの接続を形成するため、すべての接続が意味を持つわけではないとリヒトマン氏は指摘する。

これが、脳卒中を起こして何千ものニューロンを失っても記憶を失わない人がいる理由です。

「脳には物事を行う方法が無限にある」とリヒトマン氏は言う。「私の推測では、ほとんどの場合、神経系は単純さを意図して設計されていないため、最も単純な経路を取ることはほとんどない」

コネクトミクスは、ニューロンの周囲の体液中を循環する神経調節物質と呼ばれる脳内の化学物質にもほとんど触れていません。

神経調節物質は、ニューロン間のシナプス結合で正確に放出される神経伝達物質とは異なり、脳細胞が通信するための別の方法を表します。

ジャネリア研究キャンパスの神経科学者で計算生物学者のルイス・シェファー氏は、多くの神経回路は神経調節物質の存在下でその動作を変えると語る。

口腔胃神経節を例に挙げてみましょう。

口胃神経節は、ロブスターやカニの胃の筋肉のリズミカルな動きを制御する、わずか 3 つのニューロンの回路です。

科学者たちは、この神経節の発火パターンを変化させる神経調節物質を約20種類特定しました。

したがって、運動機能がニューロン間の接続によってどの程度定義されるかについて具体的な結論を導き出すことは難しいでしょう。

ルイス・シェファーはこの神経回路を「ポスターチャイルド」と呼び、表面的なつながりだけでは脳の機能を説明できないことを意味しました。

エンガート氏は、コネクトームだけでは脳を理解するのに十分ではないと広く信じられていると述べた。

しかし、脳の連結マップがこれまで線虫やハエの行動を説明するのに成功していることから、コネクトームは「脳の情報機能にとって非常に役立ち、おそらく必要でさえある」ことが示唆されると彼は感じている。