医師は患者のがん治療を支援するためにディープラーニングアルゴリズムを使用している

▲ 液体生検は費用対効果が高く、生検全体のプロセスを大幅に簡素化できます。

Wikipedia によると、最も古い生検診断は 11 世紀のアラブ人医師によって行われたそうです。生検（bios）という用語は生命を意味し、これは視覚を意味するギリシャ語の opsis に由来します。この方法は 19 世紀に初めて導入され、それ以来、医療研究者や医師は、生体臓器や組織を検査し、さらに観察を行って患者のバイタルサインを判断するためのさまざまな技術を開発してきました。腸生検チューブなどの現代の器具により、身体のアクセスできない部分や危険な部分からでもサンプルを採取できるようになりました。

上記の場合、この組織サンプル採取プロセスは侵襲的であり、実行が複雑であるため、患者に経済的負担を課すだけでなく、さらなる精神的ストレスももたらします。液体生検は、循環腫瘍 DNA とエクソソームを検出して分離し、それらを癌患者のゲノムおよびプロテオーム情報のソースとして使用できる、新しく有望な生検技術です。

このように、それぞれの新興技術は、有効性や精度などの分野で複数の技術的障壁に直面していますが、新しい技術の開発と次世代シーケンシング解析の出現により、さまざまな環境で液体生検法を広く使用できるようになりました。液体生検は当初、診断後の経過観察にのみ使用されていましたが、現在ではそのデータはスクリーニングを含む癌の診断に応用されており、さらに重要なことに、特定の治療に対する患者の反応や耐性を予測するために使用できます。具体的には、よりシンプルで簡単な液体生検メカニズムにより、医師はこの方法を通じて標的遺伝子の特定の変異をより簡単に検出できるようになります。これにより、医師はより多くのデータを活用して特定の治療法をリアルタイムで分析し、治療法の適切性を判断したり、二次的な薬剤耐性を特定したりして、病気の進行をできるだけ早期に診断できるようになります。

1869 年に血液循環中に腫瘍細胞が初めて発見されて以来、バイオテクノロジーを使用して異種血液成分から CTC を分離する技術は大きく進歩しました。しかし、液体生検は、特異性や感度が不十分であること、標準化が不十分であること、経済的コストや人的資源コストが過度に高いことなど、実際の運用において依然として一連の障害に直面しています。実際、患者から採取できる CTC、ctDNA、EXO の濃度が低いため、分析結果の特異性と感度が正確な診断の要件を満たせない場合があります。

>>> 液体生検アプローチはすでに第2段階にあります

液体生検への初期のアプローチは、ctDNA またはタンパク質レベルに焦点を当てていました。しかし、ジョンズ・ホプキンス・キンメルがんセンターの腫瘍学教授であるニコラス・パパドプロス博士は論文で次のように説明している。「早期がん患者の血液中のctDNAの量は非常に少なく、遊離DNAの総量のわずか0.01％を占めるに過ぎません。」そのため、患者の血液を使用して厳密な検査を実施した場合、結果には多くのランダムな結論が含まれる可能性があります。さらに、腫瘍 DNA を血液循環に「放出」しない癌も多数存在します。そのため、ctDNA 因子を単純に測定した場合、医療従事者は特定の癌を検出できません。また、他の癌については、検査はできますが、感度がまだ十分ではありません。

ctDNAとタンパク質の二重液体生検研究の最初の報告では、KRAS遺伝子変異の存在を調べる血液検査とタンパク質バイオマーカーを組み合わせて、これらのマーカーの組み合わせが実際にどちらかのマーカー単独よりも優れているかどうかを判断しました。膵管腺癌（PDAC）患者と一般患者との間の感度比は 64%、特異度は 99.5% と報告されています。この双方向比較判定法は、単一要因判定法よりもはるかに優れていることがわかります。

▲ CancerSEEKは500ドル未満の価格を提供しています。このデュアルファクター液体生検は、液体生検市場における理想的なソリューションになると期待されています。

2 番目の報告書は、卵巣がん、肝臓がん、胃がん、膵臓がん、食道がん、大腸がん、肺がん、乳がんなど、その他の早期がんに焦点を当てています。 CancerSEKと呼ばれるこの検査は、感度の中央値が70％（乳がんでは最低33％、卵巣がんでは最高98％）で、検査したすべてのがんに対する特異度は99％以上でした。

機械学習アルゴリズムを使用することで、臨床医は腫瘍の位置を特定することさえ可能となり、その発見はマンモグラフィーや大腸内視鏡検査などの定期検査によって確認された。 「この検査は実際に全癌診断能力を有しており、我々はこの分野をさらに推進していくつもりです」とパパドプロス博士は述べた。研究者らは、CancerSEEK のコストは最終的に現在の癌スクリーニング検査と同程度の 500 ドル以下になり、他の腫瘍バイオマーカーと組み合わせて特異性と感度をさらに向上できると考えている。この検査の将来的な見通しについて議論したパパドプロス博士は、「CancerSEEK の実際の有効性をテストするための前向き研究を実施しています。これは本当に評価する価値があり、臨床応用可能な検査です」と結論付けました。

2016年の世界液体生検市場規模は約2,349万米ドルであったが、この分野への資金投入が続くと、2023年にはその総額は12億米ドルを超えると予想されている。

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▲ 機械学習は次世代シーケンシング法において指数関数的な要素となる

>>> 次世代シーケンシングは機械学習を指数関数的に活用する

単一の遺伝子変異を特徴付ける検査とは対照的に、NGS は複数の癌サブタイプにわたる遺伝子変異の存在を記録するように設計されています。さらに、NGS は腫瘍を引き起こす可能性のある複数の変異を検出し、治療後に既存のクローン シグネチャから進化した可能性のある耐性メカニズムを特定できます。イタリアのナポリにある国立腫瘍研究所のトランスレーショナルリサーチディレクター、ニコラ・ノルマンノ教授は、「液体生検によるctDNAの検出は、確かに非常に効果的です。NGSプラットフォームを使用すれば、より深い分子特性を抽出できるようになります」と述べています。しかし、NGS液体生検に関する研究では、教授と彼のチームは、一連の特定の課題をまだ解決する必要があることを強調しました。 「私たちの現在の研究の中心は、NGS 液体生検法を臨床に導入するためには、特異性と感度についてさらに研究する必要があるということです。私たちがこの点を懸念しているのは、血液サンプル中の ctDNA レベルが一般的に低く、NGS によって検出される潜在的な癌性変化は腫瘍関連 DNA ではなくクローン造血から来ている可能性があるからです。したがって、この技術を改善するには、ctDNA の生物学をより深く理解する必要があります。」

一方、NGS 液体生検の主な利点は、腫瘍全体によって引き起こされる血液の変異を検出できるため、腫瘍の不均一性の問題を克服できることです。このアプローチは、治療への反応や耐性の変化を監視するためにも使用できます。 NGS 液体生検の他の潜在的な用途について尋ねられたとき、ノーマンノ教授は、腫瘍変異負荷 (TMB) を評価するためにそれを使用する可能性について言及しました。TMB は現在、免疫療法に対する反応の潜在的なバイオマーカーとして広く認識されています。

>>> 転換点に近づいているのでしょうか?

液体生検市場の規模は、この技術の開発がまだ初期段階にあることを示しています。最初の商用テストでは、その有効性を証明するとともに、医師、臨床センター、国際組織を説得して、特定のプロセスを標準化し、信号をノイズから分離し、最終的に医療業界全体に真の価値を生み出す必要があります。

機械学習アルゴリズムの広範な応用により、検査結果の精度を向上させることが可能になり、特定のがんの種類を患者の固有の遺伝的アイデンティティに結び付けて、患者に合わせた治療オプションを提供することも可能になりました。さらに、この低侵襲性の検出方法は、繰り返しの検査による心理的負担を大幅に軽減し、すでに大きなプレッシャーにさらされている患者が、より前向きな姿勢で長期にわたる診断と治療のプロセスに臨むのに役立ちます。